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No jogo, o Helghast são de uma espécie de facção humana descendentes que colonizaram o planeta Helghan muitas gerações atrás. O ambiente do planeta Helghast forçou a eles a se adaptar e modificar tanto que eles já não podem ser considerados humanos. Eles são mais fortes, mais rápidos e mais resistentes do que os seus primos humanos, e possui grande ódio pela humanidade. Exceto por um pequeno número de meias raça Helghast e soldados treinados, eles exigem uma máscara de gás e ar, tanque de transformação que cria ar semelhante ao encontrado no planeta Helghan.
O jogador assume o controle da I.S.A. O Capitão Jan Templar, lutando contra a invasão dos Helghast. Templar e a sua equipe são chamados de volta para a base de redistribuição, e são prontamente enviados para encontrar a bas e de operação ISA e a chave Hakha em seu poder. Durante o curso do jogo, o jogador também tem controle de diversos outros personagens, tais como a Shadow Marshal Luger (uma macho assassino das operações especiais), sargento especialista em armas pesadas, Rico Velasquez, o Coronel Hakha, um espião meio-Helghast, meio-humano.